基于αvβ3靶点的治疗去势抵抗性 前列腺癌的新药发现及转化应用

【项目简介】

抗雄激素药物治疗是中晚期前列腺癌的首选治疗方式，但在治疗过程中大部分患者会逐渐发展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC），并且90%CRPC患者会发生骨转移。CRPC耐药及骨转移问题是前列腺癌临床治疗痛点，也是抗前列腺癌药物百亿市场的焦点。本课题组前期首次揭示整合素αvβ3受体与细胞外基质相互作用介导的促进抗雄激素药物耐药及骨转移的机制，并基于虚拟筛选、表面等离子共振技术及结构修饰，发现了具有抗前列腺癌活性的新型αvβ3抑制剂—C19-9。C19-9对恩杂鲁胺耐药22Rv1细胞系IC50为0.47μM，明显抑制前列腺癌骨转移细胞的迁移和粘附，并对肿瘤类器官诱导的血管新生具有显著性的抑制作用。安全性评价结果显示，腹腔注射30mg/kg高剂量C19-9未产生毒副作用。在人前列腺癌皮下移植瘤裸鼠模型中，C19-9在3mg/kg及1mg/kg给药剂量下的抗前列腺癌效果显著优于恩杂鲁胺（10mg/kg）。

【应用范围】

 以上结果表明，具有新颖结构、高亲和力的αvβ3抑制剂C19-9对前列腺癌耐药、骨转移及血管新生的发生发展均有明显抑制作用，有望成为CRPC的新型治疗药物。

【项目阶段】

(1) 创新性：“First in Class”药物，目前尚无αvβ3抑制剂上市用于肿瘤治疗。该靶点药物具有多重作用，既能抑制肿瘤生长与转移，又能抑制血管新生，还具有免疫调节作用。

(2) 产品替代性：①目前恩杂鲁胺占有前列腺癌的主要市场。C19-9不仅有良好的安全性，而且体内外抗前列腺癌活性优于恩杂鲁胺。②无潜在耐药性：恩杂鲁胺等AR受体拮抗剂长期使用，会产生耐药性，而基于膜受体αvβ3开发的小分子抑制剂无潜在耐药性。③抑制骨转移：长期使用AR受体拮抗剂，会诱发骨转移，而αvβ3抑制剂可以抑制骨转移的发生，而且即使发生骨转移，也能减少骨转移灶的进展。④促进免疫治疗：C19-9可以通过下调IDO表达以及促进免疫激活细胞因子表达，从而激活免疫系统，提高免疫治疗效果。

【知识产权】

 已申请多项专利：

(1) 一种吲唑酰肼类化合物及其应用/专利申请号：202110183297.X

(2) 虚拟筛选化合物作为整合素蛋白αvβ3拮抗剂的应用及其在制备抗肿瘤药物中的应用/专利申请号：2202110183291.2

(3) 吲唑酰肼类化合物在制备抗肿瘤血管新生药物中的应用/专利申请号：2202110527703.X

(4) INDAZOLE HYDRAZIDE COMPOUND AND APPLICATION THEREOF，PCT专利：PCT/CN2021/133467